Autors / 1,2 Hu Rong 1 Hol bungas Drum Song Xuezhi pirms 1 turnejas Jinsong 1 – Jaunais 1, 2
【Abstract】 Borsilikāta stikls ir plaši izmantots iepakojuma materiāls un šķīduma konteiners farmācijas rūpniecībā.Lai gan tai piemīt augstas izturības īpašības, piemēram, gluda, izturība pret koroziju un nodilumizturība, metālu joni un silanola grupas, kas atrodas borsilikāta stiklā, joprojām var mijiedarboties ar zālēm.Ķīmisko zāļu analīzē ar augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfiju (HPLC) tipisks injekcijas flakons ir borsilikāta stikls.Izpētot trīs zīmolu HPLC stikla flakonu ietekmi uz solifenacīna sukcināta, kas ir vāji sārmains savienojums, stabilitāti, tika konstatēts, ka dažādu ražotāju ražotajos stikla flakonos pastāvēja adsorbcija uz sārmainām zālēm.Adsorbciju galvenokārt izraisīja protonētu aminogrupu un disociatīvās silanola grupas mijiedarbība, un sukcināta klātbūtne to veicināja.Sālsskābes pievienošana var desorbēt zāles vai, pievienojot atbilstošu organisko šķīdinātāju proporciju, var novērst adsorbciju.Šī darba mērķis ir atgādināt zāļu testēšanas uzņēmumiem pievērst uzmanību sārmainu zāļu un stikla mijiedarbībai, kā arī samazināt datu novirzes un noviržu izpētes darbu, ko izraisa zināšanu trūkums par stikla pudeļu adsorbcijas īpašībām. zāļu analīzes process.
Atslēgas vārdi: Solifenacīna sukcināts, aminogrupa, HPLC stikla flakoni, adsorbēt
Stikla kā iepakojuma materiāla priekšrocības ir gludums, viegla likvidēšana un izturība pret koroziju. Korozija, nodilumizturība, tilpuma stabilitāte un citas priekšrocības, tāpēc to plaši izmanto farmācijā.Medicīnisko stiklu iedala nātrija kalcija stiklā un borsilikāta stiklā atkarībā no tā sastāvā esošajām dažādajām sastāvdaļām.Tostarp nātrija kaļķa stikls satur 71% ~ 75% SiO2, 12% ~ 15% Na2O, 10% ~ 15% CaO;borsilikāta stikls satur 70% ~ 80% SiO2, 7% ~ 13% B2O3, 4% ~ 6% Na2O un K2O un 2% ~ 4% Al2O3.Borsilikāta stiklam ir lieliska ķīmiskā izturība, jo lielākā daļa Na2O un CaO tiek izmantots B2O3.
Tā zinātniskā rakstura dēļ tas tika izvēlēts par galveno šķidro zāļu konteineru.Tomēr borsSilikona stikls, pat ar tā augsto pretestību, joprojām var mijiedarboties ar zālēm. Pastāv četri izplatīti reakcijas mehānismi, kas ir šādi [1]:
1)Jonu apmaiņa: Na+ , K+ , Ba2+, Ca2+ stiklā notiek jonu apmaiņa ar H3O+ šķīdumā, un notiek reakcija starp apmainītajiem joniem un zālēm;
2) Stikla šķīdināšana: fosfāts, oksalāts, citrāti un tartrāti paātrinās stikla šķīšanu un izraisīs silicīdus.un Al3+ izdalās šķīdumā;
3) Korozija: EDTA, kas atrodas zāļu šķīdumā (EDTA), var izveidoties kompleksā ar divvērtīgiem vai trīsvērtīgiem joniem stiklā.
4) Adsorbcija: uz stikla virsmas ir pārrauta Si-O saite, kas var adsorbēt H+
OH- veidošanās var veidot ūdeņraža saites ar noteiktām zāļu grupām, kā rezultātā zāles adsorbējas uz stikla virsmas.
Lielākā daļa ķīmisko vielu satur vāji bāzes amīnu grupas. Analizējot ķīmiskās zāles ar augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfiju (HPLC), parasti izmantotais HPLC automātiskā paraugu ņemšanas flakons, kas izgatavots no borsilikāta stikla, un SiO- klātbūtne uz stikla virsmas mijiedarbosies ar protonētu amīnu grupu. , ļaujot samazināt zāļu blīvumu, analīžu rezultāti būs neprecīzi, un laboratorijas OOS (ārpus specifikācijas).Šajā ziņojumā kā pētījuma objekts izmantots vāja bāzes (pKa ir 8,88[2]) medikaments solifenacīna sukcināts (struktūrformula parādīta 1. attēlā) un vairāku tirgū esošo dzintara borsilikāta stikla injekciju flakonu ietekme uz zāļu analīzi. tiek izmeklēts., un no analītiskā viedokļa rast risinājumu šādu zāļu adsorbcijai uz stikla.
1.Pārbaudes daļa
1.1 Materiāli un aprīkojums eksperimentiem
1.1.1. Aprīkojums: Agilent augstas efektivitātes ar UV detektoru
Šķidruma hromatogrāfija
1.1.2. Eksperimentālie materiāli: Solifenacin sukcināta API ražoja Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (Indija).Solifenacīna standarts (99,9% tīrības pakāpe) tika iegādāts no USP.ARgrade kālija dihidrogēnfosfāts, trietilamīns un fosforskābe tika iegādāti no China Xilong Technology Co., Ltd. Metanols un acetonitrils (abi HPLC kvalitātes) tika iegādāti no Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Polipropilēna (PP) pudeles tika iegādātas no ThermoS. , un 2 ml dzintara HPLC stikla pudeles tika iegādātas no Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. un Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (tālāk tiek izmantoti A, B, C lai attēlotu attiecīgi dažādus stikla flakonu avotus).
1.2HPLC analīzes metode
1.2.1. Solifenacīna sukcināts un solifenacīna brīvā bāze: hromatogrāfijas kolonna ir fenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Ar fosfāta buferšķīdumu (nosveriet 4,1 g kālija dihidrogēnfosfāta, nosveriet 2 ml trietilamīna, pievienojiet to 1 l īpaši tīra ūdens, samaisiet, lai izšķīdinātu, izmantojiet fosforskābi (pH tika noregulēts uz 2,5)-acetonitrils-metanols (40:30:30) kā mobilā fāze,
1. attēls Solifenacīna sukcināta strukturālā formula
2. attēls Viena un tā paša solifenacīna sukcināta šķīduma pīķu laukumu salīdzinājums PP flakonos un stikla flakonos no trim ražotājiem A, B un C
kolonnas temperatūra bija 30 °C, plūsmas ātrums bija 1,0 ml/min, un injekcijas tilpums bija 50 ml, noteikšanas viļņa garums ir 220 nm.
1.2.2. Dzintarskābes paraugs: izmantojot YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm kolonnu, 0,03 mol/L fosfāta buferšķīdumu (noregulēts uz pH 3,2 ar fosforskābi) - metanolu (92:8) kā kustīgo fāzi, plūsmu ātrums 1,0 ml/min, kolonnas temperatūra 55 °C, un injekcijas tilpums bija 90 ml.Hromatogrammas tika iegūtas pie 204 nm.
1.3. ICP-MS analīzes metode
Šķīduma elementi tika analizēti, izmantojot Agilent 7800 ICP-MS sistēmu, analīzes režīms bija He režīms (4,3 ml/min), RF jauda bija 1550 W, plazmas gāzes plūsmas ātrums 15L/min un nesējgāzes plūsmas ātrums. bija 1,07 ml/min.Miglas telpas temperatūra bija 2°C, peristaltiskā sūkņa pacelšanas/stabilizēšanas ātrums bija 0,3/0,1 apgr./s, parauga stabilizācijas laiks 35 s, parauga pacelšanas laiks 45 s un savākšanas dziļums 8 mm.
Parauga sagatavošana
Solifenacīna sukcināta šķīdums: sagatavots ar īpaši tīru ūdeni, koncentrācija ir 0,011 mg/ml.
1.4.2. Dzintarskābes šķīdums: pagatavots ar īpaši tīru ūdeni, koncentrācija ir 1mg/mL.
1.4.3. Solifenacīna šķīdums: izšķīdiniet solifenacīna sukcinātu ūdenī, pievienoja nātrija karbonātu un pēc tam, kad šķīdums ir mainījies no bezkrāsaina piena baltuma, pievienoja etilacetātu.Pēc tam etilacetāta slānis tika atdalīts un šķīdinātājs tika iztvaicēts, lai iegūtu solifenacīnu.Izšķīdina atbilstošu daudzumu solifenacīna inetanola (etanola gala šķīdumā ir m 5%) un pēc tam atšķaida ar ūdeni, lai pagatavotu šķīdumu ar koncentrāciju 0,008 mg/ml solifenacīna (ar solifenacīna sukcināta šķīdumu, kas šķīdumā ir tāds pats kā solifenacīns koncentrācija).
Rezultāti un diskusija
················································· ··
2.1. Dažādu zīmolu HPLC flakonu adsorbcijas spēja
Dodiet to pašu solifenacīna sukcināta ūdens šķīdumu PP flakonos, un tajā pašā vidē ar intervāliem tika injicēti 3 zīmolu automātiskās paraugu ņemšanas flakoni, un tika reģistrēts galvenā pīķa pīķa laukums.No 2. attēlā redzamajiem rezultātiem var redzēt, ka PP flakonu pīķa laukums ir stabils un pēc 44 stundām gandrīz nav izmaiņu. Lai gan trīs zīmolu stikla flakonu pīķa laukumi pēc 0 h bija mazāki nekā PP pudelēm. , un pīķa laukums uzglabāšanas laikā turpina samazināties.
3. attēls Stikla flakonos un PP flakonos uzglabāto solifenacīna, dzintarskābes un solifenacīna sukcināta ūdens šķīdumu pīķu laukuma izmaiņas
Lai turpinātu pētīt šo parādību, solifenacīns, sukcinātskābe, solifenacīna skābes un sukcināta ūdens šķīdumi ražotāja Band PP pudeļu stikla flakonos, lai izpētītu pīķa laukuma izmaiņas laika gaitā, un tajā pašā laikā stiklu.
Trīs šķīdumi flakonos tika induktīvi savienoti, izmantojot Agilent 7800 ICP-MSPlasma masas spektrometru elementu analīzei.Dati 3. attēlā parāda, ka inGlass flakoni ūdens vidē neadsorbēja dzintarskābi, bet gan adsorbēja solifenacīnu Brīvā bāze un solifenacīna sukcināts.Stikla flakoni adsorbē sukcinātu.Linacīna saturs ir spēcīgāks nekā solifenacīna brīvā bāze, sākotnēji Solifenacīna sukcināts un solifenacīna brīvā bāze stikla flakonos.PP pudelēs esošo šķīdumu pīķu laukumu attiecības bija attiecīgi 0, 94 un 0, 98.
Parasti tiek uzskatīts, ka silikātstikla virsma var absorbēt daļu ūdens, ko daļa ūdens savieno ar Si4+ OH grupu veidā, veidojot silanola grupas Oksīda stikla sastāvā daudzvērtīgie joni gandrīz nevar kustēties, bet sārmu metāls (piemēram, Na+) un sārmzemju metālu joni (piemēram, Ca2+) var pārvietoties, kad apstākļi to atļauj, jo īpaši sārmu metālu joni ir viegli plūstoši, var apmainīties ar H+, kas adsorbēts uz stikla virsmas, un pārnest uz stikla virsmu, veidojot silanola grupas [3-4].Tāpēc H+ koncentrācijas palielināšanās var veicināt jonu apmaiņu, lai palielinātu silanola grupas uz stikla virsmas.tabula 1 parāda, ka B, Na un Ca saturs šķīdumā svārstās no augsta līdz zemam.ir dzintarskābe, solifenacīna sukcināts un solifenacīns.
B paraugs (μg/L) Na (μg/L) Ca (μg/L) Al (μg/L) Si (μg/L) Fe (μg/L)
ūdens 2150 3260 20 Bez noteikšanas 1280 4520
Dzintarskābes šķīdums 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacīna sukcināta šķīdums 2656 5130 380 Nav noteikšanas 2250 2010
solifenacīna šķīdums 1834 2860 200 Nav noteikšanas 2460 Nav noteikšanas
1. tabula Solifenacīna sukcināta, solifenacīna un dzintarskābes ūdens šķīdumu elementārās koncentrācijas, kas uzglabātas stikla flakonos 8 dienas
Turklāt no 2. tabulas datiem redzams, ka pēc 24 stundu uzglabāšanas stikla pudelēs izšķīdušā Šķidruma pH ir paaugstinājies.Šī parādība ir ļoti tuva iepriekšminētajai teorijai
Flakons Nr. Atgūšanas ātrums pēc uzglabāšanas stiklā 71 h
(%) Atveseļošanās ātrums pēc PH koriģēšanas
1. flakons 97,07 100,35
2. flakons 98,03 100,87
3. flakons 87,98 101,12
4. flakons 96,96 100,82
5. flakons 98,86 100,57
6. flakons 92,52 100,88
7. flakons 96,97 100,76
8. flakons 98,22 101,37
9. flakons 97,78 101,31
3. tabula Solifenacīna sukcināta desorbcijas situācija pēc skābes pievienošanas
Tā kā Si-OH uz stikla virsmas var sadalīties par SiO-[5] starp pH 2–12, savukārt solifenacīns skābā vidē rodas N Protonācija (solifenacīna sukcināta ūdens šķīduma pH vērtība ir 5,34, solifenacīna pH vērtība šķīdums ir 5,80), un atšķirība starp abām Hidrofilajām mijiedarbībām noved pie zāļu adsorbcijas uz stikla virsmas (3. att.), laika gaitā solifenacīns adsorbējās arvien vairāk.
Turklāt Bekons un Ragons [6] arī atklāja, ka neitrālā šķīdumā hidroksiskābes ar hidroksilgrupu atrodas pozīcijā attiecībā pret karboksilgrupu Sāls šķīdumi var ekstrahēt oksidētu silīciju.Solifenacīna sukcināta molekulārajā struktūrā attiecībā pret karboksilāta stāvokli ir hidroksilgrupa, kas uzbruks stiklam, tiek ekstrahēts SiO2 un stikls tiek erodēts.Tāpēc pēc sāls veidošanās ar dzintarskābi solifenacīna adsorbcija ūdenī ir vēl acīmredzamāka.
2.2. Adsorbcijas novēršanas metodes
Uzglabāšanas laiks pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
2. tabula Solifenacīna sukcināta ūdens šķīdumu pH izmaiņas stikla pudelēs
Lai gan PP flakoni neadsorbē solifenacīna sukcinātu, bet, uzglabājot šķīdumu PP flakonā, rodas citi piemaisījumu maksimumi un uzglabāšanas laika pagarināšana pakāpeniski palielina piemaisījumu pīķa laukumu, kas izraisīja traucējumus galvenās pīķa noteikšanā. .
Tāpēc ir jāizpēta metode, kas var novērst stikla adsorbciju.
Ieņemiet 1,5 ml solifenacīna sukcināta ūdens šķīduma stikla flakonā.Pēc ievietošanas šķīdumā 71 stundu reģenerācijas rādītāji bija zemi.Pievienojiet 0,1 M sālsskābi, noregulējiet pH uz aptuveni 2,3, pamatojoties uz datiem 3. tabulā. Var redzēt, ka atgūšanas ātrums atgriezās normālā līmenī, norādot, ka adsorbcijas uzglabāšanas laika reakciju var kavēt pie zemāka pH.
Vēl viens veids ir samazināt adsorbciju, pievienojot organiskos šķīdinātājus.Pagatavots 10%, 20%, 30%, 50% metanols, etanols, izopropanols, acetonitrils tika sagatavots koncentrācijā 0,01 mg/ml Solifenacin sukcināta šķidrumā.Iepriekš minētie šķīdumi tika ievietoti attiecīgi stikla flakonos un PP flakonos.Istabas temperatūrā Tā stabilitāte tika pētīta liecina.Izmeklēšanā tika konstatēts, ka pārāk maz organiskā šķīdinātāja nevar novērst adsorbciju, savukārt organiskā šķīdinātāja pārāk daudz šķīdinātāja šķīdinātāja iedarbības dēļ novedīs pie neparastas galvenās pīķa formas.Var pievienot tikai mērenus organiskos šķīdinātājus, lai efektīvi novērstu dzintarskābi. Solifenacīns tiek adsorbēts uz stikla, pievieno 50% metanolu vai etanolu vai 30% ~ 50% acetonitrilu, kas var pārvarēt vājo mijiedarbību starp zāļu un flakona virsmu.
PP flakoni Stikla flakoni Stikla flakoni Stikla flakoni Stikla flakoni
Uzglabāšanas laiks 0h 0h 9,5h 17h 48h
30% acetonitrils 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% acetonitrils 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% izopropanols 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% etanols 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% metanols 835,8 825 825,6 825,8 823,1
4. tabula Dažādu organisko šķīdinātāju ietekme uz stikla pudeļu adsorbciju
ka solifenacīna sukcinātu labāk paturēt šķīdumā.4. tabulas numuri
Ir pierādīts, ka, uzglabājot solifenacīna sukcinātu stikla flakonos, izmantojiet
Pēc tam, kad iepriekšminētā piemēra organiskā šķīdinātāja šķīdums ir atšķaidīts, sukcināts stikla flakonos.Linacīna pīķa laukums 48 stundu laikā ir tāds pats kā PP flakona pīķa laukums 0 stundās.No 0,98 līdz 1,02 dati ir stabili.
3.0 secinājums:
Dažādu zīmolu stikla flakoni vājas bāzes savienojuma dzintarskābei Solifenacin radīs dažādas adsorbcijas pakāpes, adsorbciju galvenokārt izraisa protonētu amīnu grupu mijiedarbība ar brīvajām silanola grupām.Tādēļ šis raksts atgādina zāļu testēšanas uzņēmumiem, ka šķidruma uzglabāšanas vai analīzes laikā noteikti pievērsiet uzmanību zāļu zudumam, lai iepriekš varētu noskaidrot atbilstošo šķīdinātāja pH vai piemērotu šķīdinātāja pH.Piemēram, organiskajiem šķīdinātājiem, lai izvairītos no mijiedarbības starp pamata zālēm un stiklu, lai samazinātu datu novirzi zāļu analīzes laikā un no tā izrietošo novirzi izmeklēšanā.
[1] Nema S, Ludvigs JD.Farmaceitiskās zāļu formas – parenterālie medikamenti: 3.sējums: noteikumi, validācija un nākotne.3. izdevumsCrc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.K2O-CaO-MgO-SiO2 stiklu ķīmiskā izturība, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Ātrumu noteicošais solis silikātstiklu dekalkalizācijas procesā.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. PH un jonu stipruma ietekme uz IgG adsorbcijas traukiem.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Citrateand veicina uzbrukumu stiklam un silīcija dioksīdam
Citi anjoni neitrālā šķīdumā.J AM
4. attēls. Mijiedarbība starp solifenacīna protonēto aminogrupu un disociētajām silanola grupām uz stikla virsmas
Izlikšanas laiks: 26.05.2022